Tuổi niên thiếu của Mạc Phúc Tư ở vào thời kỳ hưng thịnh của triều Mạc nên được hưởng sự giáo huấn đầy đủ. Ông thông minh, hiếu học, tính khoan hòa, đức độ, được sĩ thứ (trong đó có Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm) mến mộ. Năm Canh Tý (1540) Thái Tông Mạc Đăng Doanh qua đời, con cả là Thái tử Mạc Phúc Hải lên làm vua, tức là Mạc Hiến Tông. Sau khi lên ngôi, Hiến tông Mạc Phúc Hải đã phong cho em mình là Mạc Phúc Tư tước Ninh vương. Ông còn tham gia vào công việc triều chính với vai trò của một quan chức đầu triều là Thái tể.

Năm 1545, ông làm tướng chỉ huy quân năm phủ đô đốc và các trấn đánh vào bản doanh của Lê Trang Tông Duy Ninh ở hạt Yên Mô (nay thuộc tỉnh Ninh Bình). Khi quân đến sông Phù Chẩn, đội quân tiên phong do chủ quan khinh địch, nên bị phục quân của Lê Trang Tông và cánh quân do Trịnh Kiểm chỉ huy vây đánh. Trận này quân nhà Mạc bị thất thế phải rút về[2].

Năm Bính Ngọ (1546), Hiến tông Mạc Phúc Hải qua đời, tôn thất và triều thần tôn Thái tử Mạc Phúc Nguyên còn ít tuổi lên ngôi. Lúc ấy, Tứ Dương Hầu Phạm Tử Nghi vì muốn lập Hoằng vương Mạc Chính Trung (con trai thứ của Mạc Thái Tổ) làm vua nên dấy binh gây biến loạn triều chính rồi rút quân về chiếm cứ vùng Yên Quảng. Mạc Phúc Tư nhận thấy người em kế mình là Mạc Kính Điển có tài thao lược liền xin nhường chức Phụ chính đại thần cho Mạc Kính Điển rồi xin đi trấn thủ vùng Hải Đông[2].

Trong những năm trấn thủ ở vùng biên ải trọng yếu này, ông ra sức vỗ về dân chúng và tướng sĩ. Ngoài ra, ông còn đốc thúc việc đắp đê, đào sông, khơi ngòi, khai khẩn đất hoang, trồng cây gây rừng, khuyến khích nghề đánh cá, nghề làm muối, mở chợ Chanh ở Yên Quảng, chợ Thưa, chợ Đá, Bia và phố Khách Long Mã ở Thủy Đường (Thủy Nguyên) để dân an lạc nghiệp. Những công trình do ông chỉ đạo với tên gọi dân gian như đê nhà Mạc, bãi nhà Mạc hay rừng nhà Mạc ngày nay vẫn còn dấu tích và được coi như những chứng tích về công lao của nhà Mạc đối với nhân dân vùng Đông Bắc (Hải Đông) đất nước. Suốt mấy chục năm chiến tranh Lê-Mạc, quân Lê-Trịnh nhiều lần đem quân cướp phá Thăng Long và một số vùng khác, riêng xứ Hải Đông do Mạc Phúc Tư cai quản đời sống nhân dân vẫn giữ được ổn định.

Năm Giáp Tý (1564), Tuyên tông Mạc Phúc Nguyên qua đời, Thái tử Mạc Mậu Hợp nhỏ tuổi lên nối ngôi. Các hoàng thân như Mạc Kính Điển,Mạc Đôn Nhượng cùng phụ chính. Mạc Phúc Tư vẫn lo liệu công việc trấn giữ miền đất phên dậu của nhà Mạc.

Năm Canh Thìn (1580), Mạc Kính Điển bị bệnh qua đời, em út của Phúc Tư là Mạc Đôn Nhượng làm phụ chính, giữ chức Trung doanh tổng sứ nhưng một mình Mạc Đôn Nhượng không đủ sức gánh vác việc lớn quốc gia. Thế lực nhà Lê-Trịnh ngày một mạnh mà triều thần nhà Mạc lúc ấy chia rẽ, vua ít tuổi lại ham chơi, chính sự ngày càng hỗn loạn.

Năm Nhâm Thìn (1592) vua nhà Mạc là Mạc Mậu Hợp (Mạc Hồng Ninh) bị quân Lê-Trịnh bắt và xử tử khi đang chạy loạn. Lúc đó, thân vương Mạc Phúc Tư vẫn kiên trì trấn thủ vùng Hải Đông. Đầu năm Quý Tỵ (1593), sau khi đánh chiếm được Thăng Long, Dương Kinh và nhiều vùng đất khác của nhà Mạc, quân Lê-Trịnh chia đường tiến đánh Hải Đông. Mạc Phúc Tư cùng hai thân vương khác sau nhiều ngày đêm chống trả quyết liệt với quân đội Lê-Trịnh cuối cùng cũng bị vỡ trận và buộc phải tuẫn tiết. Con cả của Mạc Phúc Tư là Mạc Thuần Trực cùng tôn thất Mạc Huệ Khánh cố thủ trong thành Dền được 5 tháng, sau hết lương thực phải mở đường máu rút chạy, Mạc Thuần Trực cũng tử trận. Mạc Huệ Khánh cùng con cháu thoát được về vùng Giáp Sơn, dấu họ đổi tên lập ra làng Mai Sơn, nay thuộc chùa Trại Sơn, xã An Sơn, huyện Thủy Nguyên.